Rasûl-i Ekrem (sav) M. 610 yılında peygamberlik görevini almasının ardından tebliğ faaliyetine başlamasıyla birlikte ilk önce yakın akrabasını dine davet etmeye karar verdi. Bu amaçla amcalarına ziyafetler tertip ederek onları hem Müslüman olmaya hem de tebliğ faaliyetlerinde kendisini desteklemeye çağırdı. Bu toplantılarda amcalarından Ebû Leheb açıkça Allah Rasûlü (sav)’ne karşı çıkarken, diğer amcası Ebû Tâlib, Müslüman olmamakla birlikte yeğenini himaye edeceğine dair söz verdi. Hz. Hamza (ra) da dâhil olmak üzere diğer amcalar ise Hz. Peygamber’in taleplerine ilgi göstermediler.
Hz. Peygamber’in amcalarını dinine davet etmesi faaliyetinden itibaren Müslüman oluncaya kadar geçen Mekke dönemi hadiselerinde Hz. Hamza (ra)’nın adına tesadüf edilmez. Onun bi’setin 2 (612) veya 6. yılında (616) Müslüman olduğu nakledilmekle birlikte ikinci rivayet daha tercih edilir. Hz. Hamza’nın (ra) Müslümanlığında Hz. Peygamber’in Mekke müşriklerinden gördüğü baskı ve eziyetlerin doğrudan etkisi vardır. Şöyle ki, müşrik liderlerinden olan Ebû Cehil, Allah Rasûlü (sav)’ne hakaret etmişti. Olaya şahit olan bir kadın, av dönüşü tavaf amacıyla Kâbe’ye yönelen Hz. Hamza (ra)’ya gördüklerini anlattı. Bundan büyük bir öfkeye kapılan Hz. Hamza (ra) doğruca müşriklerin toplantı yerine giderek, Ebû Cehil’e elindeki yay ile vurmak suretiyle onun başını yardı, ardından da, “İşte ben de Muhammed’in dinini benimsiyorum, cesaretin varsa ona dediklerini bana da söyle” diyerek hem ona meydan okudu hem de müşrik önderlerine kendisinin de İslâm’a dâhil olduğunu ilân etti. Kâbe’den ayrılan Hz. Hamza (ra) derhal Allah Rasûlü (sav)’nün yanına giderek hadiseyi anlattı ve O'nun huzurunda kelime-i şehadet getirmek suretiyle Müslüman oldu. Onun İslâm’a girmesiyle Habeşistan hicreti sebebiyle Mekke’de kalan az sayıdaki Müslüman’ın güç ve cesaretleri arttı ve onun sebebiyle müşriklerin inananlara karşı gerçekleştirmek istedikleri düşmanca emeller belli bir ölçüde engellenmiş oldu. Diğer taraftan Allah Rasûlü (sav) de Ebû Tâlib’in ardından, başka bir amcasının destek ve himayesiyle Mekke’de tebliğ faaliyetlerini daha bir güven ve cesaretle gerçekleştirme imkânı buldu.
Hz. Peygamber Mekke döneminde Müslümanların birbirlerine destek olmaları ve bütünlüklerini korumalarını temin için onlar arasında din kardeşliğini tesis ettiğinde, Hz. Hamza (ra) ilk Müslümanlardan ve Hz. Peygamber’in evlatlığı olan Hz. Zeyd b. Harise (ra) ile kardeş ilân edildi. Bu kardeşlik faaliyeti sayesinde Müslümanlar hicrete kadar geçen dönemde Mekke’de varlıklarını ve birliklerini muhafaza edebilmişlerdir. Medine’ye hicretten sonra gerçekleştirilen Ensar-Muhacir kardeşliği faaliyetinde ise, onun din kardeşi Hz. Külsûm b. Hidm (ra)’dir. Hz. Peygamber Medine’ye hicretin ardından gerek şehrin güvenliğini sağlamak, gerek çevre kabileleri Müslümanların varlığından haberdar etmek, gerekse Mekke-Şam ticaret yolunu kontrol altına almak, bu sayede Mekke müşriklerinin kervanlarını engellemek amacıyla çeşitli zamanlarda askerî birlikler görevlendirdi. Seriye adı verilen ve genelde Muhacirlerin komutasında gerçekleştirilen bu faaliyetlerde Hz. Hamza (ra) da birlik komutanı olarak görev aldı. Sîfü’l-Bahr adı verilen seferde onun idaresinde Hicri 1. yılın Ramazan’ında (Mart–623) harekete geçen bir askerî birlik, aralarında müşrik liderlerinden Ebû Cehil’in de bulunduğu Kureyş kervanını kontrol altında tutmak ve gerektiğinde baskın düzenlemek amacıyla sefere çıktı. Herhangi bir çarpışma meydana gelmemiş olmakla birlikte Hz. Hamza (ra)’nın yönettiği bu faaliyet, Medineli Müslümanların Mekke müşrikleri için önemli bir tehdit olduğunu göstermiştir. Hz. Hamza (ra) Müslümanlarla Mekke müşriklerinin karşı karşıya geldikleri ilk büyük çarpışma olan Bedir savaşında önemli rol üstlendi. Hicretin 2. yılında (M. 624) gerçekleşen savaş öncesinde teke tek vuruşmak (mübâreze) amacıyla Allah Rasûlü (sav) tarafından Müslümanlar adına meydana çıkanlardan biri de Hz. Hamza (ra)’dır. Müşrikler safından karşısına çıkan Şeybe b. Rebîa’yı kısa sürede öldüren Hz. Hamza (ra), aynı zamanda müşrik liderlerden Utbe b. Rebîa’nın da öldürülmesine yardımcı oldu. Savaş öncesinde gerçekleşen bu çarpışmalarda öldürülenlerden Utbe, Ebû Süfyan’ın hanımı Hind’in babası, Şeybe amcası, Velid de kardeşiydi. Bu sebeple Hind, en yakınlarının öldürülmesinden sorumlu tuttuğu Hz. Hamza (ra)’ya kin beslemiş ve babasının intikamını almak için bir sonraki karşılaşmada onu öldürmesi için, Vahşi isimli Habeşli bir köleyi kiralamıştır.
Uhud savaşı öncesinde Kureyşlilerin Mekke’den Medine’ye doğru harekete geçtiklerini haber alan Hz. Peygamber, savaşta onlara karşı nasıl bir taktik uygulanması gerektiği hususunda ashabıyla yaptığı istişarede, Hz. Hamza (ra)’nın da dâhil olduğu Müslümanlar, aynen Bedir’de olduğu gibi şehrin dışına çıkarak düşmanla meydan muharebesi yapılmasının uygun olacağını söylediler. Allah Rasûlü (sav) şehrin içeriden savunulmasının daha doğru olacağı düşüncesine sahip olmasına rağmen, Hz. Hamza (ra) gibi görüş bildiren çoğunluğun kararına tabi olarak düşmanı karşılamak için Medine dışına çıkmaya karar verdi. Uhud Savaşı esnasında Hz. Peygamber’in talimatını dinlemeyip yerlerini terk eden okçuların sebebiyet verdiği bozgun esnasında Allah Rasûlü (sav)’nü düşmanın saldırısına karşı kahramanca savunan az sayıdaki kişiden biri de Hz. Hamza (ra)’dır. O, Müslümanların bir ara dağıldığını fark edince, “Ben Allah ve Rasûlü'nün aslanıyım. Allah’ım! Ebû Süfyân ile adamlarının yaptıkları kötülüklerden sana sığınırım. Müslümanların yanlış hareketlerinden dolayı da Senden af dilerim.” sözleriyle bir taraftan Müslüman askerleri cesaretlendirmeye çalışmış, diğer taraftan da savaşa devam etmiştir. Bu esnada Hind’in kiraladığı ve Hz. Hamza (ra)’yı öldürmek için fırsat kollayan Vahşî, düşmanla çarpışmaya dalmış olan Hz. Hamza’ya (ra) mızrağını atarak onu şehid etti. Mekke müşrikleri savaş esnasında Müslümanlardan öldürülenlerin cesetlerine hakaret etmek amacıyla uzuvlarını kesip parçalamışlardı. Müsle adı verilen ve Hz. Peygamber tarafından yasaklanmış olan bu çirkin davranıştan Hz. Hamza (ra) da nasibini aldı; onun da cesedi müşrikler tarafından paramparça edildi. Allah Rasûlü (sav), şehid amcasının bu hâlini görünce “Hiç kimse senin kadar musibete uğramamıştır ve uğramayacaktır. Beni bunun kadar öfkelendiren bir şey olmamıştır. Eğer yas tutmak gerekseydi sana yas tutardım.” sözleriyle üzüntüsünü ifade etmiştir. Bu esnada nazil olan “Allah yolunda öldürülenleri sakın ölü zannetmeyin. Bilakis onlar diridirler. Allah'ın lütuf ve kereminden kendilerine verdikleriyle sevinçli bir halde Rableri yanında rızıklara mazhar olmaktadırlar. Arkalarından gelecek ve henüz kendilerine katılmamış olan şehid kardeşleri için de hiçbir keder ve korkunun bulunmadığı müjdesinin sevincini duymaktadırlar.” (Âl-i İmrân, 169–170) mealindeki ayet-i kerime hem Allah Rasûlü (sav)’nü hem de Hz. Hamza (ra)’nın aile ve yakın akrabasını teselli etmiştir.
Rasûl-i Ekrem şehid olan Hz. Hamza (ra)’nın aile ve çocuklarının bakım ve gözetimini bizzat üstlendi. Onun kızı Ümâme’yi Habeşistan’dan döndükten sonra Ca‘fer b. Ebû Tâlib (ra)’in himayesine verdi. Çünkü Ca‘fer (ra)’in hanımı Esmâ (r.anha) onun teyzesiydi. Hz. Peygamber, evlilik çağı geldiğinde de Hamza (ra)’nın yetimi Ümâme’yi, Mahzûmoğulları’ndan Seleme b. Ebû Seleme ile evlendirdi. Hz. Hamza (ra)’nın Uhud Savaşı’nda katili olan Vahşî, Mekke’nin fethinden sonra gelip Müslüman olmak için Hz. Peygamber’in huzuruna çıktığında amcasının şehid edilişini hatırlayan Rasûlullah (sav) duyduğu üzüntüden dolayı ona bir daha gözüne görünmemesini söylemiştir ki bu, Hz. Peygamber’in hayatında nadir görülen bir davranışıdır. Ancak bu olay aynı zamanda O'nun, amcası Hz. Hamza’yı ne kadar çok sevdiğinin de bir işaretidir. Gerek daha önceki çarpışmalarda gerekse şehid olduğu Uhud savaşında gösterdiği cesaret ve kahramanlık sebebiyle, Hz. Hamza (ra) kendisinden sonraki mücahitler için bir model olarak kabul edilmiştir. Bundan dolayıdır ki, ona “şehidlerin efendisi” ve “Allah’ın aslanı” unvanları verilmiştir.
Genelde kahramanlık ve cesareti ile İslâm’a ve Müslümanlara yardım eden Hz. Hamza (ra) ilmî faaliyetlerle meşgul olamamış, zaten ömrü de buna vefa etmemiştir. Dolayısıyla onun çok hadis rivayetlerine tesadüf edilmez. Hz. Hamza (ra)’nın, Hz. Peygamber’den, “Allah’ım! Senden İsm-i Âzamın ve rızayı ekberin hürmetine istekte bulunuyorum” şeklinde bir rivayette bulunduğu kaynaklarda zikredilir.
